分子传感器侦察DNA损伤并监督修复

人类体内的每个细胞无时无刻都会遭受某种形式的DNA损伤,如果没有警惕的修复,癌症就会猖獗。现在匹兹堡大学的科学家们已经开始研究蛋白质如何控制DNA损伤。

  人类体内的每个细胞无时无刻都会遭受某种形式的DNA损伤,如果没有警惕的修复,癌症就会猖獗。现在匹兹堡大学的科学家们已经开始研究蛋白质如何控制DNA损伤。

  根据最近发表在“ 自然结构与分子生物学”上的一项研究,一种名为UV-DDB的蛋白质(代表紫外线损伤的DNA结合)在防止太阳照射是有用的。这一新证据表明UV-DDB是一般DNA损伤的侦察员,也是分子修复人员的监督者。

  “如果你要修理一个漏洞,你必须先找到它。这就是UV-DDB的作用。它识别DNA损伤,以便其他工作人员可以进入并修补、密封它,”研究资深作者Bennett Van Houten说。

  Van Houten说,测量包装在一个几微米宽的核中的30亿个碱基对,是一个很高的命令。它不仅需要大量材料进行搜索,而且它的结构非常紧密,许多分子都无法访问它。与坑洞类比,一种可能的搜索策略是沿着道路行走,等待进入一个洞。另一种选择是在直升机中飞行,但由于分子不能“看到”,这种方法需要经常着陆才能寻找粗糙的补丁。为了解决这些缺点,UV-DDB结合了两种搜索策略。

  “UV-DDB就像一架直升机,可以着陆然后滚动几个街区,”Van Houten说道,“它还有能力发现埋藏在染色体中的损伤,并帮助DNA修复分子进入原本无法实现的地方,就像直升机可以在真正的丘陵地区航行一样。”当UV-DDB发现损坏时,它像工头一样帮助DNA修复人员进入,修复故障基地并快速分离。

  Van Houten的团队第一次使用实时单分子成像,在两个硅胶珠之间沿着“走钢丝”的方式目睹了这种分子探戈。“令人惊奇的是在三维空间中找到那些单分子,”研究合着者皮特生物成像中心主任西蒙沃特金斯博士说。

  为了证明UV-DDB在活细胞中发挥相同的功能,Van Houten招募了卡内基梅隆大学的Marcel Bruchez博士和Pitt的Patricia Opresko博士的帮助。他们一起对染色体的保护性端帽(称为端粒)造成氧化损伤。在DNA走丝实验中,UV-DDB赶到现场,当它不可用时,细胞对氧化应激更敏感。

  Van Houten说,这些结果有助于解释为什么没有功能性UV-DDB(一种称为干皮病的罕见疾病)出生的孩子几乎可以保证在阳光照射下患上皮肤癌。另一方面,具有较高UV-DDB水平的癌症患者对治疗反应更好。

  “很明显,这种蛋白质涉及一个非常根本的问题,”范霍滕说。“如果我们没有良好的DNA 修复,我们就无法从粘液中进化出来。”

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